Quan la californiana Susan Murphy (Reese Witherspoon) és colpejada accidentalment per un meteorit ple de brutícia espacial el dia del seu casament i creix misteriosament fins a arribar a més de quinze metres d’alçada, els militars entren ràpidament en acció i Susan és capturada i portada a unes instal·lacions governamentals secretes. Allí, la rebategen com a Genórmica i la retenen al costat d’un molt variat grup de monstres: el doctor Escarabat (Hugh Laurie), brillant però amb cap d’insecte, el Baula Perduda (Will Arnett) fatxenda meitat mona meitat peix, el gelatinós i indestructible B.O.B. (Seth Rogen), i la larva de més de cent metres anomenada Insectosaure. Malgrat tot això, el seu confinament s’acaba quan un misteriós robot alienígena aterra i comença a arrasar-ho tot. En un moment de desesperació, convencen el President (Stephen Colbert)per que recluti al bigarrat grup de monstres per tal de lluitar contra els extraterrestres i salvar al món de la destrucció imminent.